Nikotinberoende

Inledning

Tidiga spår av tobaksbruk kommer från mayaindianer från Yucatanregionen i Mexiko där tobaksrökningen bland annat var en del i religiösa ritualer. När Christofer Columbus kom till Amerika 1492 kom han i kontakt med tobaken och under 1500-talet började européer att odla tobak i Västindien. Tobaksplantan fick sitt vetenskapliga namn Herba Nicotiana efter Jean Nicot som förde tobaken till Frankrike. Nikotin isolerades från tobaksplantan år 1828 i Heidelberg av kemisterna Posselt och Reimann. (Nationalencyklopedin, 2008; Hoffmann, 1998.)

Globalt ökar numera tobaksrökningen men i i-länderna ser man en minskning. I Sverige år 2006 rökte 17 % av kvinnorna och 12 % av männen. För snusning var det 3 % av kvinnorna och 24 % av männen. Det antas att den låga andelen rökare i Sverige beror på snusningen.( Socialstyrelsen, 2007; Apoteket, 2008.)

Farmakologi

Nikotin har både en lugnande och en uppiggande effekt, något som många rökare och snusare kan intyga. Det har även visats att nikotin förbättrar motorik (t.ex. genom kortare reaktionstid), minskar stress, förbättrar inlärning samt har en analgetisk effekt. Förklaringen till detta är inte helt enkel, då nikotin har en ganska komplex verkningsmekanism. (Rang et. al, 2003.)

Nikotin har både central och perifer effekt på nervsystemet.

Figur 1 - Nikotinets påverkan (Neal, 2008)

Centrala effekter

Nikotin som når blodet diffunderar lätt in i hjärnvävnaden och binder till nikotinerga acetylkolinreceptorer. Bindningen leder till att kanalen öppnas vilket leder till att natrium och kalcium kan flöda in i cellen och därmed ökad transmittorfrisättning. (Rang et. al, 2003; Neal, 2008.)

Niokotinreceptorn finns i flera olika subtyper och det verkar vara subtypen α₄β₂ som medierar nikotinberoendet. Det har visats genom att möss där genen för β₂ knockats ut inte självadministrerar nikotin. Denna subtyp finns utbredd i stora delar av hjärnan, speciellt i cortex och hippocampus vilket antas vara kopplat till nikotins effekt på kognitionen. (Rang et. al, 2003; Neal, 2008.)

Acetylkolinreceptorernas känslighet för nikotin minskar vid exponering och upprepad administrering till försöksdjur ger minskad effekt. Detta beror på att antalet acetylkolinreceptorer ökar. (Rang et. al, 2003; Neal, 2008.)

Nikotin ger också viss muskelrelaxation genom att stimulera hämmande celler, s.k. Renshaw-celler, i ryggmärgens ventrala horn. (Rang et. al, 2003; Neal, 2008.)

Perifera effekter

Nikotin har en stimulerande effekt på autonoma ganglier och perifera känselreceptorer. Denna stimulering leder till bl.a. takykardi, ökat artärtryck och minskad gastrointestinal motilitet. Effekten leder också till minskad aptit och därför väger normalt en rökare fyra kilo mindre än en icke-rökare. Detta kan vara en av orsakerna till varför personer som slutar bruka nikotin ofta går upp i vikt. (Rang et. al, 2003.)

Farmakokinetik

Absorption

Nikotins absorption beror till stor del på pH-värdet. Nikotin har ett pKa på 7,9 och är därför joniserad i en sur miljö. Det kan då inte tas upp av cellerna men i blodet är joniseringen inte så kraftig utan nikotin kan passera cellmembran. Röken i pipa och cigarr är basisk, därför är det inte nödvändigt att ta halsbloss eftersom absorptionen i munhålan är bra för nikotin i basisk form. Detta gäller även för snus och tuggtobak. Vanliga cigaretter ger dock en sur rök som inte absorberas bra i mun och svalg, och därför krävs det att röken kommer ner i lungorna och absorberas genom den stora ytan som alveolerna ger. Vid rökning är upptaget mycket snabbt och nikotin når hjärnan efter 10 – 19 sekunder. (Houezec, 2003; Benowitz, 1996.)

Figur 2 - Plasmakoncentrationer vid olika administreringssätt (Nides, 2008)

Elimination

Nikotin metaboliseras till största del i levern, endast 5-10 % utsöndras i oförändrad form. Halveringstiden är cirka två timmar. (Houezec, 2003.)

Nikotinberoende

Nikotinets beroendeframkallande effekt bekräftas i djurstudier där flera olika djurarter (t.ex. råtta och dödskalleapor) självadministrerar nikotin. En viktig del av nikotinberoende har med kinetiken att göra. Vid cigarettrökning absorberas nikotin snabbt och ger en mycket snabb och kraftig effekt och det är också rökning som är mest beroendeframkallande. (Benowitz, 1996.)

Beroendemekanismer

Nikotin har en effekt på belöningssystemet och det är också denna effekt som antas bidra mest till beroendet. Centralt i belöningssystemet är den mesolimbistiska banan som består av dopaminerga nervceller som går från det ventrala tagmentområdet (VTA) till accumbenskärnan (nucleus accumbens). Nikotin har, liksom flera andra beroendeframkallande ämnen, en förstärkande effekt på det mesolimbistiska dopaminerga systemet. (Nationalencyklopedin, 2008; Houezec, 2003; Benowitz, 1996.)

Nikotinberoendet kan bero på både den positiva effekten (såsom lugnande, stressminskande och ökad kognitiv förmåga) som nikotin ger och på att intaget tar bort de negativa effekter (t.ex. nervositet, oro, rastlöshet och ökad aptit) som uppstår när nikotinkoncentrationen är låg. (Houezec, 2003; Benowitz, 1996.)

Tolerans

Hos en cigarettrökare ligger nikotinnivåerna i blodet ganska jämnt under dagen (med vissa toppar vid rökning). Hos en rökare ger inte rökningen någon avsevärd farmakologisk effekt eftersom det utvecklats tolerans mot nikotinet. Denna tolerans försvinner däremot under natten (s.k. akut tolerans) och en rökare som tar sin första cigarett på morgonen får därför en starkare effekt av nikotinet (med t.ex. ökad hjärtfrekvens). Toleransen kan vara knuten till förändringar på receptornivå, allosterisk modulering när nikotinet binder till en nikotinreceptor.

Vid kronisk tolerans har antalet nikotinerga receptorer ökat . Effekten verkar bero på minskad receptoromsättning snarare än en uppreglering av generna som kodar för receptorn.

Nikotinets skadeverkan

De stora riskerna för de som använder nikotin beror på administreringssättet. Vid cigarettrökning är den största risken att ta skada de andra ämnen som finns/bildas vid rökning. Nikotinet i sig har viss effekt på t.ex. hjärta och kärl samt är beroendeframkallande men ligger inte bakom sjukdomar såsom lungcancer, kronisk bronkit samt emfysem vilka är starkt förknippade med tobaksrökning. (Houezec, 2003.)

Huruvida påverkan på hjärta och kärl är skadlig är inte helt klart. Detta beror delvis på att cigarettrök också innehåller fler kardiovaskulärtoxiner. Nikotin i hög dos kan dock öka risken för trombos, dessa doser kan nås vid cigarettrökning. (Rang et al, Houezec, 2003.)

Behandling av nikotinberoende

Nikotinersättning

Nikotinet administreras som tuggummi, transdermalt plåster, nässpray, sublingual tablett eller inhalator. På grund av den dåliga absorptionen från mag-tarmkanalen finns inte nikotin för peroralt bruk. Plåster ger en kontinuerlig frisättning av nikotin i 16-24 timmar, de övriga är korttidsverkande. Plåstret ges ofta till de som just ska sluta röka och/eller storrökare. Nikotinersättning har visats ha effekt vid kombination med t.ex. samtalsterapi. Att använda nikotinersättning utan assistans fungerar inte bättre än placebo. (Nides, 2008; Gilljam, 2007; Rang et al, 2003.)

Nikotinläkemedlet ersätter nikotinet från tobak och minskar abstinenssymptom och sug samt ger viss positiv nikotineffekt. Beredningsformen avgör hur snabb effekten är och de former som ger snabbt nikotinupptag ger snabbare abstinenskupering. (Nides, 2008.)

Bupropion (Zyban)

Inledningsvis var bupropion godkänt som ett atypiskt antidepressivt läkemedel i USA men blev 1997 också godkänt vid rökavvänjning. Mekanismen är inte helt klarlagd men bupropion är en selektiv återupptagshämmare av noradrenalin och dopamin samt är en svag antagonist på nikotinreceptorer. (Nides, 2008.)

Vareniklin (Champix)

Vareniklin har nyligen godkänts för användning mot nikotinberoende. Substansen är en partiell agonist som binder specifikt till den nikotinerga acetylkolinreceptorsubtypen α₄β₂. Som partiell agonist stimulerar vareniklin receptoraktivitet men inte i lika hög grad som nikotin. Studier har visat att effekten i accumbenskärnan är 32-45 % av nikotins effekt. Som partiell agonist konkurrerar den med nikotin om bindningsplatserna och vid nikotinintag hos en person som behandlas med vareniklin kommer den dopaminerga aktiveringen att vara hämmad och därmed hämmas även belöningseffekten som nikotin normalt ger. (Nides, 2008.)

Snus?

Många använder idag snus som ersättning för cigarettrökning. Om man bortser från ev. skadeeffekter från tobaken torde effekten vara lik den som nikotinersättning ger men med högre koncentrationer av nikotin i blodet enligt Nides, 2008.

Andra behandlingsalternativ

Det finns fler sätt för att behandla nikotinberoende, dessa är dock inte något förstahandsval utan kan ges i speciella fall.

Nortriptylin

Tricykliskt antidepressivt läkemedel. Mekanismen är okänd men kan bero på nortriptylinets noradrenerga effekt som ersätter nikotinets effekt.

Klonidin

Godkänt för behandling av hypertension. En α₂-adrenerg agonist som leder till minskad sympatisk aktivitet. Antas ha effekt genom att minska abstinenssymptom såsom sug och oro.

Diskussion

Nikotinets beroendeframkallande effekt är väl känd och att beroendet är kraftigt kan många intyga efter att personer i ens närhet slutat röka eller snusa. Dock är nikotinet i sig inte det största hotet mot folkhälsan utan det är främst cigarettrökningen som ger de riktigt allvarliga sjukdomarna.

Det är många som idag slutar röka och istället börjar snusa och ur ett folkhälsoperspektiv är det bra att rökningen minskar och snusets skadeverkan antas vara betydligt mindre. Dock finns det anledning att vara vaksam då övergång till snus medför att personen fortfarande är nikotinberoende samt att skadeverkningarna av snus ännu inte är i närheten av lika klara som de för rökning.

Nya läkemedel såsom Zyban och Champix har gett nya möjligheter för inbitna nikotinister. Det är också intressant att jämföra dessa två och dess mekanismer då Zyban tillkom av en slump då nikotinavvänjningseffekten var en ”bieffekt”. Champix är specifik och binder till en receptor som visats vara viktig vid nikotinberoende. Antagligen kommer det att komma fler läkemedel av denna typ.

Referenser

Benowitz N. Neurobiology of Nicotine Addiction: Implications for Smoking Cessation Treatment. Am J Med, 2008, 121:S3-S10.

Folkhälsa och sociala förhållanden, Lägesrapporter 2007, Socialstyrelsen.

Gilljam H, Lindqvist R. Beroendetillstånd. I Läkemedelsboken 2007/08, 2007, 873-879.

Hoffmann D, Hoffmann I. Chemistry and Toxicology. I Cigars, health effects and trends. Smoking and Tobacco Control Monograph No. 9, 1998, 55-104.

Le Houezec J. Role of nicotine pharmacokinetics in nicotine addiction and nicotine replacement therapy: a review. Int J Tuberc Lung Dis 2003, 7:811-819.

Nides M. Update on Pharmacological Options for Smoking Cessation Treatment. Am J Med, 2008, 121:S20-S31.

Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology (5th Ed), 2003.

Tobaksodling i Sverige fram till 1964. http://www.apoteket.se/apoteket/jsp/polopoly.jsp?d=4636&a=6138 (2008-05-23).

Tobaksrökning Nationalencyklopedin
http://www.ne.se/jsp/search/article.jsp?i_art_id=328778 (2008-05-23)